ABD 81. Karayolu veya ABD 81. Otoyolu (US 81) kuzey-güney yönünde uzanan önemli bir ABD otoyoludur. Orta Amerika Birleşik Devletleri'nde 1,220 mil (1,960 km) boyunca devam eder. Amerikan Eyalet Karayolu Yetkilileri Birliği tarafından 1926 yılında oluşturulan orijinal Birleşik Devletler Numaralı Karayollarından biridir.
US 81'in güzergahı, 1911 yılına kadar uzanan eski Meridian Otoyolu'nu takip etmektedir. Otoyol dönüşümlü olarak (ve gayri resmi olarak) Pan-Amerikan Otoyolunun bir parçası olarak bilinmektedir. Otoyolun Oklahoma eyaletinde kalan kısmı, 1860'lı ve 1870'li yıllarda Teksas'tan Kansas'taki demiryollarına yapılan sığır sevkiyatları için kullanılan eski Chisholm Yolu'nu yakından takip etmektedir.
2004 yılı itibariyle otoyolun kuzey bitiş noktası Kanada sınırındaki Pembina, Kuzey Dakota'nın hemen kuzeyindedir.
Güney uç noktası Fort Worth, Teksas'ta I-35W ve US 287 ile kesiştiği yerdedir. 1926 ve 1991 yılları arasında US 81'in güney uç noktası Teksas'ın Laredo kentindeki Meksika sınırındaydı. 1991 yılında bitiş noktası San Antonio'ya taşınmıştır.