Michigan Üniversitesi, Michigan Bölgesi valisi ve yargıçları tarafından 1817 yılında Detroit'te Catholepistemiad ya da Michigan Üniversitesi olarak kurulmuştur. Ann Arbor yeni eyalet başkenti için 40 dönümlük (16 hektar) bir alan ayırmıştı, ancak Lansing eyalet başkenti olarak seçilince bu araziyi üniversiteye verdi. Üniversite 1837 yılında Ann Arbor'a taşındı. Orijinal 40 dönümlük arazi bugünkü Merkez Kampüs'ün bir parçası oldu. Ann Arbor'daki ilk dersler 1841 yılında altı birinci sınıf öğrencisi ve bir ikinci sınıf öğrencisi ile iki profesör veya öğretmen tarafından verildi. İlk sınıftan 1845 yılında on bir öğrenci mezun oldu. 1866 yılına gelindiğinde 1.205 öğrenci UM'ye gitmiştir. Kadınlara ilk kez 1870 yılında izin verildi ve UM, kadınların okula gitmesine izin veren ilk büyük üniversite oldu. 1871'den 1909'a kadar üniversitenin başkanlığını yapan James B. Angell, UM'nin öğretilerine diş hekimliği, mimarlık, mühendislik, hükümet ve tıp gibi konuları da dahil etti. UM aynı zamanda seminer tarzında eğitim veren ilk Amerikan üniversitesi oldu.
1900'den 1920'ye kadar kampüste dişçilik ve eczacılık programları için binalar, bir kimya binası, doğa bilimleri için bir bina, Hill Oditoryumu, büyük hastane ve kütüphane binaları ve iki yurt da dahil olmak üzere birçok yeni bina inşa edildi. Üniversite, 1920 yılında Mühendislik Fakültesini yeniden inşa ederek ve araştırmaları yönlendirmek üzere 100 sanayici ya da iş adamından oluşan bir grup oluşturarak araştırma konusundaki itibarını artırdı. UM'nin çok iyi bir ulusal üniversite olarak ünü de bu dönemde artmaya başladı. Üniversite, Ivy League okullarının kabul edilecek Yahudi sayısına sınırlama getirdiği 1920 ve 1930'larda New York'tan gelen Yahudi öğrenciler için favori bir diğer seçenek haline geldi. Bu nedenle UM "Batı'nın Harvard'ı" lakabını almış ve John F. Kennedy'nin bir konuşmasında kendisini "Doğu'nun Michigan'ı Harvard Üniversitesi'nin bir mezunu" olarak tanımlamasının ardından bu lakap tersine çevrilerek yaygın bir şakaya dönüşmüştür.
İkinci Dünya Savaşı'nda UM'nin araştırmaları, yakınlık füzeleri, PT botları ve radar karıştırma gibi ABD Donanması projelerini de kapsayacak şekilde büyüdü. 1950'ye gelindiğinde UM'de 21.000 öğrenci vardı. Soğuk Savaş ve Uzay Yarışı başladığında, UM araştırma için birçok hükümet hibesi aldı ve nükleer enerjinin barış zamanında kullanılmasına yardımcı oldu. Şimdi bu çalışmaların çoğu ve diğer enerji türlerine yönelik araştırmalar Memorial Phoenix Projesi tarafından yürütülmektedir.
14 Ekim 1960'ta Başkan adayı John F. Kennedy, Michigan Union'ın merdivenlerinde Barış Gönüllüleri'ne dönüşecek olan fikri ortaya attı. Lyndon B. Johnson'ın Büyük Toplum programı hakkında yaptığı konuşma da UM'de gerçekleşti. Ayrıca 1960'larda UM öğrenci gruplarının pek çok protestosuna sahne oldu. 24 Mart 1965'te bir grup UM öğretim üyesi ve 3.000 öğrenci, Güneydoğu Asya'daki Amerikan politikasını protesto etmek için ülkenin ilk öğretim üyesi liderliğindeki "öğretme eylemini" düzenledi. 1966'da Demokratik Toplum için Öğrenciler'in kampüsteki siyasi partisi Voice tarafından gerçekleştirilen bir dizi oturma eylemi nedeniyle UM yönetimi oturma eylemlerini yasakladı. Bunun üzerine 1.500 öğrenci, o zamanlar idari ofislerin bulunduğu LSA Binası'nda bir saatlik bir oturma eylemi daha yaptı. Eski UM öğrencisi ve önemli mimar Alden B. Dow, 1968 yılında tamamlanan mevcut Fleming Yönetim Binasını tasarladı. Binanın planları 1960'ların başında, öğrenci aktivizmi güvenlik endişesi yaratmadan önce çizilmişti. Bununla birlikte, Fleming Binası'nın tamamı birinci katın üzerinde yer alan dar pencereleri ve kaleyi andıran dış cephesi, kampüste isyana karşı dayanıklı olması için yapıldığı söylentisine yol açmıştır. Dow söylentileri yalanlayarak küçük pencerelerin daha az enerji harcamak için yapıldığını söyledi.
1970'ler boyunca, büyük bütçe kısıtlamaları üniversitenin fiziksel gelişimini zorlaştırdı; ancak 1980'lerde sosyal ve fiziksel bilimlerdeki araştırmalara verilen parada bir artış görüldü. O dönemde üniversitenin füze karşıtı Stratejik Savunma Girişimi'ndeki çalışmaları ve Güney Afrika'daki yatırımları kampüste öfkeye neden oldu. 1980'ler ve 1990'lar boyunca üniversite, büyük hastane alanını yeniden inşa etmek ve Kuzey Kampüs'teki akademik binaları iyileştirmek için birçok kaynak kullandı. Üniversite ayrıca kampüsteki bilgisayar ve bilgi teknolojilerine de önem verdi.
