Başlangıçta Pompey, sadece İtalya topraklarına ayak basarak Sezar'ı yenebileceğini ve ordular toplayabileceğini söylüyordu, ancak MÖ 49 baharında Sezar Rubicon'u geçti ve lejyonları yarımadayı silip süpürdü. Pompey Roma'yı terk etti ve lejyonlarını güneye, Brundisium'a doğru götürdü. Pompey ordusunu toparlamak ve doğuda Sezar'a karşı savaş açmak niyetindeydi. Ne Pompey ne de Senato, muhtemelen Sezar'ın kendisi için almaya cesaret edemeyeceğini düşünerek, büyük hazineyi yanlarına almayı düşünmediler. Sezar ve kuvvetleri Roma'ya girdiğinde hazine Satürn Tapınağı'nda bırakılmıştı.
Brundisium'da Sezar'dan güçlükle kaçan Pompey, Epirus'a geçti. Sezar'ın İspanya seferi sırasında Pompey Makedonya'da dokuz lejyon ve doğudaki Roma müttefiklerinden gelen birliklerle büyük bir kuvvet toplamıştı. Donanması Adriyatik'i kontrol ediyordu. Yine de Sezar MÖ 49 yılının Kasım ayında Epir'e geçmeyi başardı ve Apollonia'yı ele geçirdi.
Pompey, Sezar'la Dyrrhachium Savaşı'nda (MÖ 48) savaştı ve bu savaşta Sezar 1000, Pompey ise 2000 adamını kaybetti. Sezar'ın yenilgisi anında takip etmediği için Pompey, Sezar'ın çok daha küçük ordusunu yok etme şansını kaçırmıştır. Sezar'ın kendisinin de dediği gibi, "Bugün düşman kazanırdı, eğer kazanan bir komutanları olsaydı" (Plutarkhos, 65).
Suetonius'a göre, Sezar bu noktada "bu adam (Pompey) savaş kazanmayı bilmiyor" demiştir. Sezar'ı arkalarına alan Pompey önderliğindeki muhafazakârlar Yunanistan'a kaçtılar. Sezar ve Pompey son hesaplaşmalarını MÖ 48'de Pharsalus Savaşı'nda yaptılar. Savaş her iki taraf için de sert geçti ve Pompey'in sayı üstünlüğü nedeniyle kazanması beklense de, Sezar'ın gazilerinin zekice taktikleri ve üstün savaş yetenekleri Sezar'ın zaferine yol açtı. Pompey karısı Cornelia ve oğlu Sextus Pompeius ile Midilli adasında buluştu. Daha sonra nereye gideceğini düşündü. Mısır'a koştu.
Mısır'a vardıktan sonra Pompey'in kaderi genç kral Ptolemaios XIII'ün danışmanları tarafından belirlendi. Pompey açık denizde beklerken, Mısır'a doğru yola çıkmış olan Sezar'a sığınma teklif etmenin maliyetini tartıştılar; kralın haremağası Pothinus kazandı. Plutarkhos'a göre Cornelia, Pompey'in birkaç yoldaşıyla birlikte küçük bir tekneyle ayrılıp Mısır kıyısındaki karşılama partisine doğru yola çıkışını trireme'den endişeyle izlemiştir. Pompey tekneden inerken, Pothinus'un emirlerine uyan adamlar tarafından bıçaklanarak öldürüldü.
Pompey 59. doğum gününden bir gün sonra öldü. Cesedi, sadık azatlısı Philip tarafından bir balıkçı teknesinin çürümüş tahtaları üzerinde yakılmak üzere kıyı şeridinde kaldı. Plutarkhos'a göre, eski müttefikinin büyüklüğüne yapılan bu hakaretten dolayı yas tutan Sezar'a başı ve mührü sunuldu. Sezar suikastçıları ve onların Mısırlı işbirlikçilerini cezalandırarak hem Achillas'ı hem de Pothinus'u idam ettirdi. Pompey'in külleri sonunda Cornelia'ya iade edildi ve o da bunları Alba yakınlarındaki kır evine taşıdı.
Cassius Dio Sezar'ın tepkilerini kuşkuyla karşılar. Pompey'in düşüşüne ihanetten ziyade kendi siyasi yanlış değerlendirmelerinin neden olduğunu düşünür. Appian'ın iç savaşla ilgili anlatımında Sezar, Pompey'in kesik başını İskenderiye'de, tanrıça Nemesis'e yapılacak yeni bir tapınak için ayrılan yere gömdürür. Nemesis'in (~kader) ilahi işlevleri arasında kibrin (gurur) cezalandırılması da vardı. Plinius'a göre Pompey'in sonundaki aşağılanma, onun incilerle süslenmiş ve en büyük Zaferi sırasında tören alayında taşınan büyük boy portre başıyla tezat oluşturmaktadır.
