Orijinal Woodsboro katliamının on beşinci yıldönümünde, lise öğrencileri Jenny Randall (Aimee Teegarden) ve Marnie Cooper (Britt Robertson) yeni bir Hayalet Surat tarafından saldırıya uğrar ve vahşice öldürülür, ancak Jenny'nin erkek kardeşi Kyle Randall (Nick Palatas) kaçmayı ve hayatta kalmayı başarır.
Ertesi gün Sidney (Neve Campbell) ve Jerry Prescott (Matthew Lillard), Sidney'nin yeni kitabını tanıtmak için reklamcıları Rebecca Walters (Alison Brie) ile birlikte Woodsboro'ya dönerler. Sidney'in kiralık arabasında kanıt bulunmasının ardından Sidney, Jerry, kız arkadaşı Denise Thompson (Bonnie Somerville) ve Jerry'nin eski arkadaşı Douglas Harris (Paul Rudd) cinayetlerin şüphelileri haline gelir ve cinayetler çözülene kadar kasabada kalmaları gerekir. Sidney ve Jerry'nin kuzeni Jill (Emma Roberts), eski erkek arkadaşı Trevor Sheldon'ın (Nico Tortorella) ihanetiyle uğraşırken, arkadaşı Olivia Morris (Marielle Jaffe) gibi Hayalet Surat'tan tehditkâr bir telefon alır. Jill ve Olivia, arkadaşları Kirby Reed (Hayden Panettiere) ile birlikte, artık şerif olan Dewey Riley (David Arquette) tarafından telefon görüşmeleri hakkında sorgulanırken, yardımcılarından biri olan Judy Hicks (Marley Shelton) de davada ona yardımcı olur. Bu arada, Dewey'nin karısı Gale Weathers-Riley (Courteney Cox) yazar tıkanıklığıyla mücadele etmektedir ve onun yerine cinayeti araştırmaya karar verir.
Sidney ve Jerry, Kyle ile birlikte Jill ve teyzeleri Kate Roberts'ın (Mary McDonnell) yanında kalırlar. Gecenin ilerleyen saatlerinde, Jill ve Kate'in yan komşusu olan Olivia, Jill ve Kirby dehşet içinde izlerken Hayalet Surat tarafından saldırıya uğrar ve öldürülür. Sidney, Jerry, Douglas, Kyle ve Jill Olivia'yı kurtarmak için koşarlar, ancak katil onları yaralar ve kaçar; Sidney, Jerry, Douglas, Kyle ve Jill hastaneye götürülür. Hastanenin otoparkında Hayalet Surat Rebecca'yı öldürür. Cinayetleri çözmeye çalışan Gale, Charlie Walker (Rory Culkin) ve Robbie Mercer (Erik Knudsen) adlı iki liseli film fanatiğinden yardım ister ve katilin filmlerin yeniden çevrim kurallarını kullandığını açıklar. Charlie, katilin muhtemelen o gece düzenlenen bir partide saldıracağı sonucuna varır.
Gale araştırmak için partiye gider. Hayalet Surat onu yaralar ama Dewey geldiğinde kaçar. Dewey onu hastaneye götürür. Jill'in evinde Sidney, Jerry, Douglas ve Kyle evi korumakla görevli polislerin öldüğünü öğrenirler. Ayrıca Jill'in evi terk ettiğini ve Kirby'nin evine gittiğini keşfederler. Sidney, Jerry, Douglas ve Kyle Kate'e haber vermek için aşağı inerler, ancak katil ortaya çıkar, Kate'i öldürür ve tekrar ortadan kaybolur. Şerif Yardımcısı Judy Hicks geldikten sonra Sidney, Jerry, Douglas ve Kyle, Jill'i kurtarmak için Kirby'nin evine kendi başlarına koşarlar.
Jill, Kirby, Charlie, Robbie ve Trevor Kirby'nin evindeyken Hayalet Surat ortaya çıkar ve sarhoş Robbie'yi öldürür. Sidney ve Jerry eve gelir. Kirby, dışarıda bağlı olan Charlie'yi kurtarmak için korku filmi ıvır zıvırlarına cevap vermek zorunda kalır. Sidney, Jerry, Douglas ve Kyle, Kirby'ye döneceklerine söz vererek Jill'i bulmak için yukarı çıkarlar. Kirby, Hayalet Surat'ın sorularını yanıtladıktan sonra, oyunu kazandığına inanarak Charlie'yi çözmek için dışarı çıkar. Charlie aniden onu karnından bıçaklar ve onu ölüme terk etmeden önce Hayalet Surat olduğunu açıklar. Sidney, Jerry, Douglas ve Kyle, Charlie ve Jill olduğu ortaya çıkan ikinci bir Hayalet Surat ile karşı karşıya gelir. Jill, cinayetlerden sağ kurtuldukları için Sidney ve Jerry'nin kazandığı şöhret nedeniyle öfke ve kıskançlık duyduğunu ve suçu Hayalet Surat olarak Trevor'ın üzerine atmayı planladıklarını açıklar; ardından Trevor'ı bir dolaptan çıkarır ve başından vurur. Jill daha sonra Charlie'ye ihanet ederek onu da öldürür, böylece onu Trevor'ın suç ortağı olarak gösterir ve kendisini hayatta kalan tek kişi yapar. Jill, Sidney'i karnından bıçakladıktan sonra kendisinden intikam almaya çalışan Jerry'yi omzundan vurur, ardından Douglas'ı kolundan, Kyle'ı bacağından vurur ve Trevor kendisine saldırmış gibi görünmek için kendini parçalar, Daha sonra Dewey, Judy ve polisin geri kalanı katliama rastlar.
Sidney, Jerry, Douglas, Kyle ve Jill daha sonra hastaneye götürülür. Sidney, Jerry, Douglas ve Kyle'ın hayatta kaldığını öğrendikten sonra Sidney ve Jerry'nin hastane odasına gider ve onların işini bitirmeye çalışır. Dewey, Gale, Douglas, Kyle ve Judy, Jill'in bir şekilde bildiği Gale'in yaralanmasıyla ilgili bir ayrıntıdan haberdar olarak olaya müdahale eder. Jill, Sidney ve Jerry'nin kurtarıcılarını etkisiz hale getirir, bu da Sidney ve Jerry'ye Jill'i göğsünden vurarak öldürme şansı verir. Dewey tüm polis birimlerini çağırır, dışarıdaki medya muhabirleri Jill'in "yeni Sidney Prescott" olduğunu onaylar, bu unvan kısa ömürlü olacaktır ve Jill'in ölümünden sonra Jerry Denise'e evlenme teklif eder ve Denise kabul eder, Sidney, Douglas, Kyle, Judy, Gale ve Dewey, Jerry ve Denise'in düğününe katıldılar ve Denise, Denise Thompson-Prescott oldu. 6 ay sonra Jerry ve Denise'in George Thomas Prescott ve Jennifer Georgia Prescott adında iki çocukları oldu ve Sidney, Jerry ve Denise'in çocuklarının teyzesi oldu.
