Sagal kariyerine Hollywood'da başladı. 1971-1975 yılları arasında birçok TV filminde rol aldı. Bunlar arasında babasının yönettiği Candidate for Crime adlı Columbo bölümünde resepsiyonist olarak oynadığı küçük bir rol de vardı. 1973 yılında Bob Dylan ve Tanya Tucker gibi farklı şarkıcılara vokalistlik yaptı.
1978'de Kiss'in basçısı Gene Simmons ondan solo albümünde arka planda vokal yapmasını istedi. Bu süre zarfında aynı zamanda The Group With No Name adlı rock grubunun da bir üyesiydi. Ayrıca Bette Midler için de vokal yaptı. Midler onu 1979 turnesinde The Harlettes'ten biri olarak işe aldı. Sagal 1981'de Molly Hatchet'in Take No Prisoners albümünde geri vokalist olarak yer aldı.
Sagal 1985 yılında televizyona geri döndü. Mary Tyler Moore'un başrolde olduğu Mary dizisinde oynadı. Bu onun Evli... Çocuklu (1987-1997) adlı sitcom'da Peggy Bundy rolünü almasına yol açtı. Ayakkabı satıcısı Al Bundy'nin alt sınıftan, seks düşkünü karısı rolünü oynadı. Seçmeler sırasında Sagal kendi kırmızı kabarık peruğunu getirdi. Karakter için bu görünüm dizide kullanıldı. Peg olarak peruk, büyük kemerli kapri boy tayt ve yüksek topuklu ayakkabılar giydi. Bunların hepsi 1960'ların modasıydı. Dizi on bir yıl boyunca yayınlandı.
Married... with Children'ın sona ermesinden sonra Sagal daha birçok televizyon filminde oynadı. Ayrıca Recess adlı çocuk çizgi filminde de oyunculuk yaptı. Spinelli'nin annesini seslendirdi. 1999'da Matt Groening onu bilim kurgu çizgi komedisi Futurama'da siklop uzay gemisi kaptanı Leela rolünde oynattı. Şovun kült bir takipçisi vardı ancak beş yıl sonra sona erdi. Ancak, Adult Swim'de sendikasyon olarak yayınlandı. Dizi daha sonra Comedy Central'da yayınlandı. Bu da dizinin popülaritesinin artmasına neden oldu. Comedy Central, Futurama'nın doğrudan DVD'ye çekilecek bir dizi filmini yaptırmaya karar verdi. Bunlar kanal tarafından 16 bölüm olarak yayınlandı. Sagal bu filmlerde Leela rolünü oynadı. Ayrıca 24 Haziran 2010'da başlayan yeni sezonu da seslendirdi.
Sagal, That '70s Show'un üç bölümünde Steven Hyde'ın annesi Edna Hyde rolüyle konuk oyuncu olarak yer aldı. Ayrıca NBC sitcom'u Tucker'da da oynadı.
Sagal, 2002 yılında 8 Simple Rules for Dating My Teenage Daughter adlı sitcom'da John Ritter'ın eşi olarak rol aldı. Ritter ölümünden önce ikinci sezonun sadece üç bölümünde yer almıştı. Dizi üçüncü sezonunun ardından 2005 yılında sona erdi.
2005 yılında Helen Norwood rolüyle Lost'ta yer aldı. 2007 yılında The Winner dizisinin sezon finalinde rol aldı. Glen Abbot'un eski ve Josh'un şimdiki öğretmeni rolünü oynadı ve Glen'in ilk cinsel deneyimini onunla yaşadı. Ertesi yıl Eli Stone dizisinin dört bölümünde yer aldı. Şu anda Sons of Anarchy dizisinde Gemma Teller Morrow rolünü canlandırıyor. Dizi kocası Kurt Sutter tarafından yaratılmıştır.
Ocak 2009'da Sagal, Faustino'nun Star-ving adlı programının bir bölümü için David Faustino ile birlikte çalıştı. Faustino, Married with Children'dan oğlu Bud Bundy'yi canlandırdı. 2010 yılında iki bölüm daha Lost'ta yer aldı. 2009 yılında Danny DeVito ile House Broken filminde oynadı.
2010 yılında Randy Newman'ın Harps & Angels müzikaliyle sahnelere geri döndü.
