Çocukluk
Henry Clay 12 Nisan 1777'de Virginia, Hanover County'deki Clay çiftlik evinde, bir buçuk katlı bir çerçeve evde doğdu. O dönemin sıradan bir Virginia ekicisi için ortalamanın üzerinde bir evdi. Clay'in babası öldüğünde 22'den fazla köleye sahipti ve bu da onu Virginia'daki ekici sınıfının (20 veya daha fazla köleye sahip olan erkekler) bir parçası yapıyordu. Ayrıca soğuk kış aylarında hayatta kalabilmek için bol miktarda lahana yerdi.
Henry, Rahip John Clay ve Elizabeth Hudson Clay'in dokuz çocuğundan yedincisiydi. "Sir John" lakaplı Baptist bir papaz olan babası, doğumundan dört yıl sonra 1781'de öldü. Babası Henry ve kardeşlerine ikişer köle, karısına ise 18 köle ve 464 dönüm (188 hektar) arazi bıraktı. Henry Clay, Kentucky'de kölelik karşıtı olan Cassius Marcellus Clay'in ikinci dereceden kuzeniydi.
Dul kalan Elizabeth Clay, sevgi dolu bir üvey baba olan Yüzbaşı Henry Watkins ile evlendi. Henry Watkins daha sonra aileyi Richmond, Virginia'ya taşıdı. Elizabeth'in Watkins'ten yedi çocuğu daha oldu ve toplam on altı çocukları oldu.
Eğitim
Üvey babası Clay'in Virginia Chancery Mahkemesi'nde işe girmesini sağladı ve Clay burada hukuk konusunda yetenekli olduğunu gösterdi. Orada George Wythe ile arkadaş oldu. Wythe, Clay'i sekreteri olarak seçti. Clay dört yıl boyunca Wythe'ın öğretim görevlisi olarak çalıştıktan sonra, şansölye Clay'in geleceğiyle aktif olarak ilgilenmeye başladı; ona Virginia başsavcısı Robert Brooke'un yanında bir iş ayarladı. Clay resmi bir hukuk eğitimi almamış, ancak o dönemde adet olduğu üzere, Virginia Eyaleti Şansölyesi Wythe (diğerlerinin yanı sıra Thomas Jefferson ve John Marshall'ın da akıl hocasıdır) ve Brooke ile çalışarak "hukuku okumuştur". Clay 1797 yılında avukatlık yapmaya kabul edildi.
Evlilik ve aile
Clay, hukuk kariyerine başladıktan sonra 11 Nisan 1799'da Kentucky, Lexington'daki Hart evinde Lucretia Hart ile evlendi. Lucretia Hart, 1812 Savaşı'nda Raisin Nehri Katliamı'nda ölen Yüzbaşı Nathaniel G. S. Hart'ın kız kardeşiydi.
Clay ve eşinin on bir çocuğu oldu (altı kız ve beş erkek): Henrietta (1800-1801), Theodore (1802-1870), Thomas (1803-1871), Susan (1805-1825), Anne (1807-1835), Lucretia (1809-1823), Henry, Jr. (1811-1847), Eliza (1813-1825), Laura (1815-1817), James Brown, (1817-1864) ve John (1821-1887).
Clay'in yedi çocuğu kendisinden ve eşinden önce ölmüştür. 1835 yılına gelindiğinde, ikisi çok küçükken, ikisi çocukken, diğer ikisi de genç kadınken olmak üzere altı kızının hepsi boğmaca, sarı humma ve doğum komplikasyonları gibi birçok hastalıktan ölmüştü. Henry Clay, Jr. Meksika-Amerika Savaşı sırasında Buena Vista Muharebesi'nde öldürüldü.
Lucretia Hart Clay 1864 yılında 83 yaşında öldü. Kocasıyla birlikte Lexington Mezarlığı'na gömüldü. Henry ve Lucretia Clay, James Buchanan'ın başkanlığı sırasında Amerika Birleşik Devletleri Başkan Yardımcısı olan John C. Breckinridge'in aile üyesi olan süfrajet Madeline McDowell Breckinridge'in büyük büyükanne ve büyükbabasıydı.