Pennsylvania, Avrupalılar buraya yerleşmeden önce birçok Kızılderili grubuna ev sahipliği yapıyordu. Bunlar arasında Delaware, Susquehanna ve Iroquois sayılabilir.
Pennsylvania'daki ilk Avrupalı yerleşimciler İsveç'ten gelmiştir. 1643 yılında geldiler. Bölge daha sonra Hollanda ve Büyük Britanya tarafından yönetildi. 1681 yılında İngiltere Kralı Charles II, toprakları William Penn'e verdi. Penn araziyi Quakerlar için bir yuva yaratmak için kullandı. Pennsylvania'da çok sayıda orman bulunduğu için arazi "Penn's Woods" olarak anılmaya başlandı. Latince'de bu "Pensilvanya "dır. Bu, koloninin adı olarak kabul edildi.
Bu arada, eyaletin batı kesiminde, Fransa ve Büyük Britanya orduları Ohio Nehri'nin kaynağının kontrolü için savaşıyordu. Bu çatışma Fransız ve Kızılderili Savaşı'nın bir parçasıydı. Büyük Britanya sonunda bu yer için çatışmayı kazandı ve Fort Pitt adında bir kale inşa etti. Kale büyüyerek günümüzde Pittsburgh olarak anılan bir şehre dönüştü.
Delaware eyaleti bir zamanlar Pennsylvania'nın bir parçasıydı. Delaware, 1704 yılında üç Pennsylvania ilçesinin koloniden ayrılıp kendi hükümetlerini kurmasıyla oluşmuştur.
Pennsylvania, Amerikan Devrimi'nde Büyük Britanya'ya karşı savaşan 13 koloniden biriydi. Birleşik Devletler Bağımsızlık Bildirgesi Philadelphia'da imzalanmıştır. Devrim'in önemli isimlerinden Benjamin Franklin de Philadelphia'lıydı. Pennsylvania Birleşik Devletler'e katılan ikinci eyaletti. Philadelphia, Washington D.C.'den önce Amerika Birleşik Devletleri'nin başkentiydi.
Daha sonra Pennsylvania önemli bir endüstri merkezi haline geldi. Gazyağı 19. yüzyılda Titusville'de keşfedilmiştir. Bu, Amerika Birleşik Devletleri'nde petrol endüstrisinin başlangıcıydı. Pittsburgh ve çevresinde büyük kömür yatakları bulundu. Bu, Pittsburgh'un büyük bir sanayi şehri olmasına neden oldu.
Sanayi 20. yüzyılın sonlarında Pennsylvania'yı terk etmeye başladı, çünkü ağır sanayinin çoğu başka ülkelere transfer ediliyordu. Pek çok insan da ayrıldı. Bu da birçok şehir ve kasabanın çürümesine neden oldu.
