Santa Fe Yolu, 19. yüzyılda Kuzey Amerika'nın ortasından geçen bir ulaşım yoluydu. Independence, Missouri ile Santa Fe, New Mexico'yu birbirine bağlıyordu. 1821'de William Becknell tarafından öncülük edilmiştir. Santa Fe Yolu, 1880 yılında demiryolunun Santa Fe'ye ulaşmasına kadar önemli bir ticari yol olmuştur. Santa Fe, Mexico City'den ticareti taşıyan El Camino Real de Tierra Adentro'nun sonuna yakındı.
Güzergâh, Komançilerin toprakları olan Comancheria'nın kuzeybatı köşesinden geçiyordu. İnsanların yolu kullanmasına izin vermek için ödeme talep ettiler. Meksika'nın güneyindeki Komançi akınları New Mexico'yu izole etti. Bu da bölgeyi Amerikan ticaretine daha bağımlı hale getirdi. Ayrıca Komançilere düzenli bir at kaynağı sağladı. 1840'larda Arkansas Nehri vadisi boyunca patika trafiği o kadar yoğundu ki bizon sürüleri önemli mevsimlik otlaklara ulaşamıyordu. Bu da onların gerilemesine katkıda bulunarak bölgedeki Komançi gücünün azalmasını hızlandırdı. Patika, 1846 Meksika-Amerika Savaşı sırasında ABD'nin New Mexico'yu işgal rotası olarak kullanılmıştır.
ABD, Meksika-Amerika Savaşı'nın sonunda Güneybatı'yı ele geçirdikten sonra, patika bölgenin yeni yerleşime açılmasına yardımcı oldu. ABD'nin ele geçirdiği topraklara doğru genişlemesi için önemliydi.

