1950'lerin sonunda DC Comics, Justice League'i yaratarak çizgi roman süper kahramanlarını daha popüler hale getirdi. Bunun üzerine yayıncı Lee, yeni bir süper kahraman ekibi bulması için işe alındı. Lee'nin eşi Joan, kariyerini değiştirmeyi planladığı ve kaybedecek bir şeyi olmadığı için sevdiği hikayeleri denemesini söyledi.
Lee karısının tavsiyesine uyarak karakter kusurları olan bir dizi kahraman yarattı çünkü daha önceki pek çok kahraman neredeyse mükemmel varlıklar olarak görülüyordu.
Lee ve sanatçı Jack Kirby'nin birlikte yarattığı ilk süper kahramanlar Fantastik Dörtlü'ydü. Bu kahramanların popüler olması Lee ve Marvel çizerlerini yeni kahramanlar yaratmaya yöneltti. Yine Kirby ile çalışan Lee, Hulk, Thor, Iron Man ve X-Men'i; Bill Everett ile Daredevil'ı; Steve Ditko ile Doctor Strange ve Marvel'in en başarılı karakteri Örümcek Adam'ı yarattı. Sonuç olarak Lee, kurgusal kahramanlar arasında ortak bir evren yarattı. Lee ve Kirby yeni yarattıkları karakterlerin birçoğunu Yenilmezler (The Avengers) adlı ekipte bir araya getirdi.
Lee'nin devrimi, karakterlerin ve hikayelerin ötesine geçerek çizgi romanların okuyucuyla etkileşim kurma ve hayranlar ile yaratıcılar arasında bir topluluk duygusu oluşturma biçimine kadar uzandı. Her hikayenin giriş sayfasına düzenli olarak sadece yazar ve çizerin değil, aynı zamanda boyacı ve harfçinin de adının verildiği bir kredi paneli ekleme uygulamasını başlattı. Marvel çalışanları ve yaklaşan hikayeler hakkında düzenli haberler Bullpen Bulletins sayfasında sunuldu ve bu haberler (her başlıkta yer alan mektup sütunları gibi) samimi, sohbet tarzında yazıldı. Lee, amacının hayranların çizgi roman yaratıcılarını arkadaşları olarak görmesi olduğunu belirtmiş ve diğer çizgi roman yayıncılarına gönderilen mektuplarda genellikle "Sayın Editör" şeklinde hitap edilirken, Marvel'a gönderilen mektuplarda yaratıcılara ilk isimleriyle hitap edilmesini (örneğin "Sevgili Stan ve Jack") bu konudaki başarısının bir işareti olarak görmüştür.
1960'larda Lee, Marvel serilerinin çoğunu yazdı, çizdi ve düzenledi ve "Stan's Soapbox" adlı aylık bir köşe yazısı yazdı. Bitmek tükenmek bilmeyen tanıtım yazıları yazdı ve çoğu zaman alametifarikası olan "Excelsior!" sloganıyla bitirdi. Lee, sanatçı ile birlikte bir hikaye üzerinde beyin fırtınası yapar ve ardından tam bir senaryo yerine kısa bir sinopsis hazırlardı. Sanatçı, sinopsise dayanarak panelden panele hikaye anlatımını belirleyip çizerek kalan sayfa sayısını doldururdu.
Ditko'nun 1966'da Marvel'dan ayrılmasının ardından John Romita Sr. Lee'nin İnanılmaz Örümcek Adam'daki iş ortağı oldu. Bir yıl içinde Fantastik Dörtlü'yü geride bırakarak şirketin en çok satan kitabı oldu. Lee ve Romita'nın hikayeleri Örümcek Adam'ın maceraları kadar karakterlerin sosyal ve üniversite hayatlarına da odaklanıyordu. Öykülerde Vietnam Savaşı, siyasi seçimler ve öğrenci aktivizmi gibi o dönemin sorunlarından bahsediliyordu. Lee, ana akım çizgi romanların ilk siyah süper kahramanı olacak olan Afrikalı bir kral olan Kara Panter'i yarattı.
Lee ve sanatçı John Buscema Ağustos 1968'de The Silver Surfer serisini yarattı.
Ertesi yıl Lee ve Gene Colan, Captain America #117'de (Eylül 1969) çizgi romanların ilk Afro-Amerikan süper kahramanı Falcon'u yarattı. Ardından 1971'de Lee Comics Code'un değişmesine yardımcı oldu. ABD Sağlık, Eğitim ve Refah Bakanlığı Lee'den uyuşturucunun tehlikeleri hakkında bir çizgi roman hikayesi yazmasını istemişti. Sonuç olarak Lee, The Amazing Spider-Man #96-98'de (kapak tarihi Mayıs-Temmuz 1971) Peter Parker'ın en yakın arkadaşının reçeteli ilaçlara bağımlı hale geldiği üç sayılık bir hikaye yarattı. Comics Code Authority, öykülerde uyuşturucu kullanımı tasvir edildiği için bunu onaylamadı. Ancak Lee öyküyü otoritenin onay mührü olmadan yayınlattı. Çizgi romanlar iyi sattı ve Marvel olgun sosyal konulara odaklandığı için olumlu eleştiriler aldı.
Lee, çizgi romanların gerçek dünyayla ilgili sosyal olayları eleştirmek için kullanılmasını desteklemiş, genellikle ırkçılık ve bağnazlıktan bahsetmiştir.
1972 yılında Lee, yayıncı olmak için aylık çizgi roman yazmayı bıraktı. The Amazing Spider-Man'in son sayısı #110 (Temmuz 1972) ve Fantastic Four'un son sayısı #125 (Ağustos 1972) oldu.