Kerouac 1940'larda New York dergi ve gazetelerinde birkaç kısa öykü ve eleştiri yayımladı. Kısa bir süre memleketinin gazetesi The Lowell Sun'da çalıştı. İlk romanı The Town and the City 1950'de yayımlandı. Kerouac ikinci romanı için ülkeler arası yolculuklar ve otostop hakkında bir kitap yazmak istiyordu. Otostop yapmak 1940'larda Amerika'da bugün olduğundan daha güvenliydi. Kerouac bu kitabı yazmayı birkaç kez durdurdu ve yeniden başladı. Kerouac sıradan bir hikâye anlatmak istemiyordu. Tanıştığı insanların neler yaptıklarını ve söylediklerini anlatmanın yanı sıra, olayları nasıl düşündükleri ve bunu birbirlerine nasıl ifade ettikleri hakkında bir fikir vermek istedi. Daha iyi bir hikâye anlatmak için daha fazla deneyime ihtiyacı olduğunu da biliyordu.
Kerouac'ın Neal Cassady ile arkadaşlığı sayesinde pek çok deneyim kazanmıştır. Cassady, Luanne Henderson adında genç bir karısı olan yakışıklı, zeki ve genç bir serseriydi. Cassady ve Luanne'nin zor bir ilişkileri vardı ve birçok kez ayrılıp tekrar bir araya geldiler. Daha sonra Luanne'den daha yaşlı olan ve onu daha iyi anlayan Carolyn Robinson adında başka bir kadınla evlendi, ancak Carolyn ve Cassady'nin de sorunları vardı. Kerouac, kız arkadaşı Edie Parker ile kısa bir süre evli kaldı. Uzun süre birlikte kalmadılar ve kısa süre sonra boşandılar. Cassady, hiç ehliyeti olmayan Kerouac'a araba kullanmayı öğretirken, Kerouac da Cassady'ye yazmayı öğretti.
Neal Cassady, genellikle Hudson gibi arabaları yüksek hızda sürerek ülke çapında ileri geri seyahat etti. iş, yeni deneyimler ve yeni arkadaşlar aradı. Kerouac da onunla seyahat etmeye başladı. Denver, San Francisco, Monterey ve hatta Mexico City gibi şehirlerde yaşadılar ve bu şehirleri ziyaret ettiler. Bazen Cassady'nin yıllar önce kaybolan babasını da aradılar. Kerouac Mexico City'de hastalandı ve Cassady onu hastanede bıraktı. Kerouac eve kendi başına dönmek zorunda kaldı. Bu ona çok ağır geldi ve Cassady'ye kızdı. Daha sonra tekrar karşılaştıklarında onu affetti ve Cassady'yi yeni kitabının ana karakteri yaptı. Kerouac'ın Cassady sayesinde geri dönebildiği tek iş, demiryolu makinistliğiydi.
1940'larda ve 1950'lerde birçok insan, uyanık kalmalarına yardımcı olması için benzedrin gibi uyarıcı ilaçlar kullanmıştır. Caz müziği de popülerdi ve bazı caz müzisyenleri ve dinleyicileri marihuana içiyordu. Kerouac her iki uyuşturucudan da etkilendi ve yazma şeklini değiştirdi. "Spontane düzyazı" adını verdiği, bir müzisyenin bir şarkıda solosunu doğaçlaması gibi kelimeleri not alarak yazmaya başladı. (Kerouac hiçbir müzik aleti çalmıyordu ama iyi şarkı söyleyebiliyordu ve bir müzisyenle aynı içgüdülere sahipti). Yeni yazı stili pek çok kişiye garip geldi ve hatta bazı eski yazarlar ve eleştirmenler tarafından kötü olarak görüldü. Kerouac'ın ikinci romanını yayınlaması için altı yıl geçmesi gerekti.
Yolda'nın Kerouac'ı nihayet tatmin eden versiyonu 1951'de üç hafta içinde yazıldı. Tek bir rulo teletip kağıdına daktilo edilmişti. Kerouac rulo kağıda yazmayı seviyordu, çünkü sayfa değiştirmek için durmak zorunda kalmıyordu. Joan Haverty ile ikinci kez evlenmişti. El yazması, Kerouac'ın Neal Cassady ile olan dostluğunu yeni eşine açıklamasının bir yoluydu. Bu açıklama bir roman için iyi bir taslak oluşturdu ama evliliğine yardımcı olmadı. Joan, Kerouac'ın el yazması üzerinde durmaksızın çalışmasının bir saplantı olduğunu hissetti ve bittikten sonra onunla evli kalmak istemedi. İlk eşiyle olduğu gibi kısa süre sonra boşandılar.
The Town and the City üzerinde çalışan editör, uzun, kaydırma şeklindeki el yazmasını anlaması zor ve üzerinde çalışması daha da zor buldu. Kerouac'ın yayıncısı, başvurduğu diğer tüm yayıncılar gibi romanı reddetti. Üç gecede yazdığı ve Afrikalı-Amerikalı bir kadınla yaşadığı aşkı anlatan daha kısa romanı The Subterraneans ile de kimse ilgilenmedi. Böyle bir ilişki 1950'lerde Amerika'da tabuydu. Kerouac kısa öykülerden denemelere, uzun romanlara ve hatta şiire kadar yazmaya devam etti. Pek çok farklı konu denedi ama neredeyse hiçbiri yayımlanmadı. Aynı zamanda, makinistlik ve gece bekçiliği gibi farklı işlerde çalıştı.
Joan Haverty'nin Kerouac'tan hamile olduğu ortaya çıktı ve Jan-Michelle adında bir kız çocuğu doğurdu. Kerouac ilk başta baba olduğunu reddetti, ancak daha sonra yapılan bir kan testi bunun muhtemel olduğunu kanıtladı. Kız da ona benzemeye başladı ve Kerouac onu çocuğu olarak kabul etti. Joan, Kerouac'a nafaka davası açtı, ancak Kerouac o sırada hastaydı ve çalışamıyordu ve neredeyse hiç para alamadı. Kerouac, Jan'ı sadece birkaç kez gördü ama onunla daha çok telefonla konuştu. Joan onları çoğunlukla ayrı tutuyordu.
