24 Eylül 1493'te Kolomb, Yeni Dünya'da İspanyol kolonileri kurmak ve işgal etmek için yeterli gemi, malzeme ve adamla İspanya'dan ayrıldı. 17 gemisi ve 1,200 adamı vardı. Bu adamlar arasında askerler ve çiftçiler de vardı. Ayrıca, görevleri yerlileri Hıristiyanlığa döndürmek olan rahipler de vardı.
Bu yolculukta Kolomb, Küçük Antiller'deki bazı adaları keşfetti. Ayrıca Hispaniola'nın büyük bölümünü dolaştı ve Jamaika ile Küba'nın ilk yolculuğunda görmediği taraflarını keşfetti.
Sonra Navidad kalesine geri döndü. Kaleyi yanmış buldu. Kolomb'un kalede bıraktığı 37 askerden on biri orada gömülüydü. Geri kalanlar ortadan kaybolmuştu. Tarihçiler bunun hastalık ve Arawak halkıyla yapılan kavgalar yüzünden olduğunu düşünüyorlar.
Yerli halka yapılan muamele
Kolomb Navidad'dan uzakta Jamaika ve Küba'yı keşfederken, askerleri yeni bir kale ve çiftlikler inşa etmek için çalışmayı bıraktı. Arawakların onlara yiyecek vermesini sağladılar. Ayrıca Arawaklardan bir şeyler çaldılar ve Arawak kadınlarına tecavüz ettiler. Bu durum Arawakların İspanyollara karşı savaşmaya karar vermesine neden oldu. Ancak İspanya, çelik kılıçlar, kargılar, tatar yayları, köpekler ve atlar da dahil olmak üzere Arawakların hiç görmediği birçok silaha sahipti. Bu da İspanya'nın Arawaklara karşı savaşları kazanmasını çok daha kolay hale getirdi.
Kolomb ayrıca Navidad'da askerlerini öldürdükleri için Arawaklardan intikam aldı. On dört yaşından büyük her yerliden her üç ayda bir kendisine belli miktarda altın vermesini istedi. Eğer bir kişi bunu yapmazsa, Kolomb'un adamları ellerini kesecek ve kan kaybından öleceklerdi. Tarihçi Carl Lehrburger, yaklaşık 10.000 yerlinin bu şekilde öldüğünü söylüyor. Kolomb ayrıca askerlerini Hispaniola'daki birçok farklı köye götürerek buraları ele geçirmelerini ve kendisine altın ödemelerini sağlamıştır. Eğer altınları ödeyemezlerse, insanlar köle yapılıyor ya da öldürülüyordu.
Kolomb'un adanın ele geçirdiği kısımlarında fazla altın yoktu. Ellerinin kesilmesini önlemek için birçok Arawak Kolomb ve adamlarından kaçmaya çalıştı. Ancak Kolomb'un askerleri onları avlamak ve öldürmek için köpekleri kullandı. Bartolomé de las Casas, İspanyolların bölgedeki her üç yerliden ikisini öldürdüğünü söyledi (abartıyor olabilir).
Transatlantik köle ticaretinin başlaması
Şubat 1495'te Kolomb transatlantik köle ticaretini başlattı. O ve askerleri yaklaşık 1,500 Taíno'yu esir aldı. Kolomb'un gemilerine sadece 500 kişi sığabiliyordu, bu yüzden Kolomb adamlarına geri kalanları köle olarak alabileceklerini söyledi. 600'ünü aldılar ve 400'ünü bıraktılar. Kolomb'un köle olarak İspanya'ya gönderdiği 500 yerliden yaklaşık 200'ü yolculuk sırasında öldü. Geri kalanların yarısı da vardıklarında çok hastaydı. İnsanlar ilk kez köle olarak satılmak üzere Atlantik Okyanusu'nun ötesine gönderiliyordu.
Kolomb'un bir arkadaşı olan Michele da Cuneo, yerlilerin köle olarak yakalanmasına yardım etti. Da Cuneo daha sonra yazdığı bir mektupta Kolomb'un kendisine tecavüz etmesi için esir alınmış bir yerli kadın verdiğini yazmıştır:
| " | "... Çok güzel bir Karayip kadını yakaladım, adı geçen Lord Amiral [Kolomb] onu bana verdi. İsteksizdi ve tırnaklarıyla beni o kadar kötü çizdi ki keşke hiç başlamasaydım dedim. Ama ... Sonra bir ip parçası aldım ve onu iyice kırbaçladım ve öyle inanılmaz çığlıklar attı ki kulaklarınıza inanamazdınız. Sonunda öyle bir anlaşmaya vardık ki, sizi temin ederim, onun bir fahişeler okulunda yetiştirildiğini düşünebilirdiniz. | " |