Gondwana'nın Mesozoik döneminin sonlarında dağılmasından sonra Güney Amerika, Kainozoik döneminin çoğunu bir ada kıta olarak geçirmiştir.
"Muhteşem izolasyonu", faunanın dünyanın başka hiçbir yerinde bulunmayan ve çoğu şu anda nesli tükenmiş olan birçok forma evrimleşmesine olanak sağlamıştır.
Erken memeliler
Endemik memeliler başlangıçta metateryallerden (keseliler, ksenartralılar ve çeşitli Güney Amerika toynaklıları grubu dahil) oluşuyordu.
Keseli hayvanların Kretase'nin sonlarında ya da Tersiyer'in başlarında Güney Amerika'dan Antarktika üzerinden Avustralasya'ya geçtiği görülmektedir.
Ratitler (Güney Amerika tinamouslarının akrabaları) muhtemelen bu rota üzerinden Güney Amerika'dan Avustralya/Yeni Zelanda'ya doğru aynı zamanda göç etmişlerdir.
Aynı yolla (uçarak ya da salla olmasa da) dağılmış olabilecek diğer taksonlar papağanlar, şelid kaplumbağalar ve (soyu tükenmiş) meiolaniid kaplumbağalardır.
Yaşayan bir Güney Amerika keselisi olan küçük Monito del Monte, diğer Güney Amerika keselilerine kıyasla Avustralya keselileriyle daha yakın akrabadır. Bildiğimiz en 'bazal' (=ilkel) Avustralya keselisi olduğu için, grubu muhtemelen Güney Amerika'da evrimleşmiş ve daha sonra Avustralya'yı kolonileştirmiştir.
Patagonya'da bulunan 61 mya yaşındaki ornitorenk benzeri monotreme fosili Avustralya göçmeni olabilir.
Güney Amerika'daki keseli hayvanlar arasında didelphimorphs (opossumlar), sivri fareli opossumlar ve diğer birkaç küçük grup bulunmaktadır.
Yırtıcılar
Borhyaenidler ve kılıç dişi Thylacosmilus bir zamanlar keseli olarak kabul edilirdi. Bunlar keselilerin kardeş grubu olan sparassodont metaterianlardır. Sparassodontlar etobur olarak uzmanlaşan tek Güney Amerika memelileridir. Görece verimsiz olmaları, memeli olmayan avcıların normalden daha fazla ön plana çıkmasına fırsat tanımıştır (Avustralya'daki duruma benzer şekilde).
Sparassodontlar, büyük yırtıcılar için ekolojik nişleri, günümüze ulaşan (yaşayan) en yakın akrabaları seriemalar olan korkunç uçamayan "terör kuşları" (phorusrhacids) ile paylaşmıştır. Karasal ziphodont timsahlar da en azından orta Miyosen boyunca mevcuttu. Güney Amerika'nın su timsahlarından bazıları 12 metreye varan uzunluklarıyla korkunç boyutlara ulaşmıştır.
Geç Miyosen Güney Amerika (6 Ma önce) semalarında, kısmen Thylacosmilus ölümlerinin artıklarıyla yaşamış olabilecek, 6 m veya daha fazla kanat açıklığına sahip, bilinen en büyük uçan kuş olan teratorn Argentavis yükseldi.
Daha sonraki otçullar
Ksenartralılar, tarihlerinin çok erken dönemlerinde özelleşmiş diyetler için morfolojik adaptasyonlar geliştiren ilginç bir memeli grubudur.
Günümüzde mevcut olanlara (armadillolar, karıncayiyenler ve ağaç tembel hayvanları) ek olarak, pampatherler, ankilozor benzeri glyptodontlar, bazıları fil boyutuna ulaşan çeşitli yer tembel hayvanları (örneğin Megatherium) ve hatta yarı sucul tembel hayvanlar da dahil olmak üzere çok çeşitli büyük türler mevcuttu.
Notoungulatlar ve litopternler, yakınsak evrimin bazı örnekleri olan birçok garip forma sahipti.
Her iki grup da Alt Paleosen'de, muhtemelen condylarth stokundan evrimleşmeye başlamış, çeşitlenmiş, büyük değişimden önce azalmış ve Pleistosen'in sonunda soyları tükenmiştir. Piroterler ve astrapoterler de garipti ancak daha az çeşitliydiler ve değişimden çok önce yok oldular.
Kuzey Amerika faunası tipik kuzey öteryasıydı (Afrotherian proboscids ile desteklenmiş).