Safran yetiştiriciliğinin tarihi 3.000 yıldan daha eskiye dayanmaktadır. Safran çiğdeminin elde edildiği yabani bitkinin adı Crocus cartwrightianus'tur. İnsanlar uzun "stigmaları" olan yabani bitkileri seçmeye başladılar. Yavaş yavaş, C. cartwrightianus'un bir formu olan C. sativus, Bronz Çağı'nın sonlarında Girit'te ortaya çıktı. Uzmanlar safrandan bahseden ilk belgenin Aşurbanipal zamanında yazılmış, botanikle ilgili MÖ 7. yüzyıla ait bir Asur kitabı olduğuna inanmaktadır. Safranın son 4.000 yıl boyunca yaklaşık 90 hastalığın tedavisinde kullanıldığına dair kanıtlar bulunmaktadır.
Akdeniz
Minosluların saraylarında M.Ö. 1500-1600 yıllarında safranın ilaç olarak nasıl kullanılabileceğini gösteren resimler vardı. Daha sonra Yunan efsaneleri, maceracıların dünyanın en değerli safranını bulmayı umdukları Kilikya'ya yapılan deniz yolculuklarını anlatmıştır. Bir başka efsane ise Crocus adında birinin nasıl büyülendiğini ve orijinal safran çiğdemine dönüştüğünü anlatır. Mısır'daki parfümcüler, Gazze'deki hekimler, Rodos'taki kasaba halkı ve Yunan hetaerae fahişeleri de dahil olmak üzere eski Akdeniz halkları safranı parfümlerinde, merhemlerinde, potpurilerinde, maskaralarında, kutsal adaklarında ve tıbbi tedavilerinde kullanmışlardır.
Geç Helenistik Mısır'da Kleopatra kendini iyi hissetmek için banyolarında safran kullanırdı. Mısırlı şifacılar safranı her türlü gastrointestinal rahatsızlık için bir tedavi olarak kullanmışlardır. Safran ayrıca Sidon ve Tyre gibi Levant şehirlerinde kumaş boyası olarak da kullanılmıştır. Aulus Cornelius Celsus safranı yaralar, öksürük, kolik ve uyuz için kullanılan ilaçlarda ve mithridatium'da reçete etmiştir. Romalıların safrana olan sevgisi o kadar büyüktü ki, Romalı kolonistler güney Galya'ya yerleştiklerinde safranlarını da yanlarında götürdüler ve Roma'nın yıkılışına kadar burada yaygın olarak yetiştirildi. Rakip teoriler safranın Fransa'ya ancak MS 8. yüzyılda Mağribiler veya MS 14. yüzyılda Avignon papalığı ile geri döndüğünü belirtmektedir.
Asya
Safrandan yapılan boyalar 50.000 yıl önce çizim yapmak için kullanılıyordu. Bunlar bugün Irak olarak adlandırılan ülkede bulunmuştur. Daha sonra Sümerler olarak adlandırılan insanlar yabani olarak yetişen safranı ilaçlarında ve büyülü iksirlerinde kullanmışlardır. MÖ 2. binyıldan önce tüccarlar safranı uzun mesafelere taşıyorlardı. Eski Persler MÖ 10. yüzyılda Derbena, İsfahan ve Horasan'da kendi safran türlerini (Crocus sativus 'Hausknechtii') yetiştiriyorlardı. Bazen safran iplikleri tekstil ürünlerine dokunurdu. Tanrılara adak olarak verilir ve boyalarda, parfümlerde, ilaçlarda ve vücut yıkamalarında kullanılırdı. Safran iplikleri ayrıca yataklara serpilir ve üzüntülü duyguları iyileştirmenin bir yolu olarak sıcak çaya karıştırılırdı. Diğer insanlar Perslerin safranı uyuşturucu ve afrodizyak olarak kullanmasından korkuyorlardı. Büyük İskender, Asya seferleri sırasında savaş yaralarını iyileştirmek için çayında, pilavında ve banyolarında Pers safranı kullanmıştır. İskender'in askerleri liderlerinin yaptıklarını taklit ederek safran banyosu alışkanlığını Yunanistan'a geri getirdiler.
Safranın Güney Asya'ya nasıl geldiğini kimse bilmiyor. Geleneksel Keşmir ve Çin rivayetlerine göre gelişi 900-2500 yıl öncesine dayanmaktadır. Eski Pers kayıtlarını inceleyen tarihçiler ise gelişi MÖ 500'den önceye dayandırmakta ve bunun ya Perslerin yeni bahçeleri ve parkları doldurmak için safran soğanı nakletmesi ya da Keşmir'in Persler tarafından işgali ve kolonileştirilmesi olduğunu söylemektedir. Fenikeliler daha sonra Keşmir safranını boya ve melankoli tedavisi olarak satmışlardır. Safranın gıda ve boyalarda kullanımı buradan tüm Güney Asya'ya yayılmıştır. Örneğin Hindistan'daki Budist rahipler Buda Siddhartha Gautama'nın ölümünden sonra safran renkli cübbeler giymeye başlamışlardır. Ancak cübbeler pahalı safranla değil, daha ucuz bir boya olan zerdeçal ya da jackfruit ile boyanıyordu.
Bazı tarihçiler safranın Çin'e ilk olarak Moğol istilacılarla birlikte İran üzerinden geldiğine inanmaktadır. Öte yandan, MÖ 200-300 yıllarından kalma kırk ciltlik Shennong Bencaojing (神農本草經-"Shennong'un Büyük Bitkisi", Pen Ts'ao veya Pun Tsao olarak da bilinir) farmakopesi de dahil olmak üzere eski Çin tıp metinlerinde safrandan bahsedilmektedir. Geleneksel olarak efsanevi Yan ("Ateş") İmparatoru (炎帝) Shennong'a atfedilen bu eser, çeşitli hastalıklar için 252 fitokimyasal bazlı tıbbi tedaviyi belgelemektedir. Yine de MS 3. yüzyıl civarında Çinliler safrandan Keşmir kökenli olarak bahsediyorlardı. Örneğin, Çinli bir tıp uzmanı olan Wan Zhen, "safranın yaşam alanı Keşmir'dir ve insanlar onu esas olarak Buda'ya sunmak için yetiştirirler" diye bildirmiştir. Wan ayrıca safranın kendi zamanında nasıl kullanıldığını da yansıtmıştır: "[Safran çiğdeminin] çiçeği birkaç gün sonra solar ve ardından safran elde edilir. Tekdüze sarı rengi için değerlidir. Şarabı aromatize etmek için kullanılabilir."
Avrupa
Avrupa'da safran yetiştiriciliği Roma İmparatorluğu'nun çöküşünün ardından hızla azalmıştır. Safran, İslam medeniyeti "Endülüs" İspanya, Fransa ve İtalya'ya yayıldığında yeniden tanıtıldı. 14. yüzyıldaki Kara Ölüm sırasında safran bazlı ilaçlara olan talepte büyük bir artış yaşandı. Venedik ve Cenova gemileriyle Rodos gibi güney ve Akdeniz topraklarından çok sayıda safran ithal edilmesi gerekti. Böyle bir sevkiyatın soylular tarafından çalınması 14 hafta sürecek olan "Safran Savaşı "nı başlattı. Çatışma ve bunun sonucunda ortaya çıkan yaygın safran korsanlığı korkusu, Basel'de refah içinde büyüyen önemli safran yetiştiriciliğini teşvik etti. Yetiştiricilik ve ticaret daha sonra Nürnberg'e yayıldı ve burada salgın düzeyindeki safran tağşişi Safranschou yasasını getirdi. Bu kanun uyarınca safran tağşişi yapanlar para cezasına çarptırılıyor, hapsediliyor ve idam ediliyordu. Kısa süre sonra safran yetiştiriciliği İngiltere'ye, özellikle de Norfolk ve Suffolk'a yayıldı. Adını yeni özel ürününden alan Essex kasabası Saffron Walden, İngiltere'nin ana safran yetiştirme ve ticaret merkezi haline geldi. Ancak, yeni temas kurulan Doğu ve denizaşırı ülkelerden gelen çikolata, kahve, çay ve vanilya gibi daha egzotik baharatların akını, Avrupa'da safran yetiştiriciliğinin ve kullanımının azalmasına neden oldu. Sadece güney Fransa, İtalya ve İspanya'da önemli ölçüde yetiştirilmeye devam edilmiştir.
Avrupalılar safranı Amerika'ya Schwenkfelder Kilisesi'nin göçmen üyeleri Avrupa'dan safran soğanları içeren bir sandıkla ayrıldıklarında getirmişlerdir; aslında birçok Schwenkfelder Avrupa'da yaygın olarak safran yetiştirmiştir. 1730 yılına gelindiğinde, Pennsylvania Hollandalıları doğu Pennsylvania'nın her yerinde safran yetiştiriyordu. Karayipler'deki İspanyol kolonileri bu yeni Amerikan safranından büyük miktarlarda satın aldı ve yüksek talep safranın Philadelphia ticaret borsasındaki liste fiyatının altınla eşitlenmesini sağladı. Karayiplerle yapılan ticaret daha sonra 1812 Savaşı'nın ardından safran taşıyan birçok ticaret gemisinin yok olmasıyla çöktü. Yine de Pennsylvania Hollandalıları yerel ticaret için daha az miktarda safran yetiştirmeye ve keklerinde, eriştelerinde ve tavuk ya da alabalık yemeklerinde kullanmaya devam etti. Amerikan safranı yetiştiriciliği modern zamanlara kadar çoğunlukla Pennsylvania'nın Lancaster County bölgesinde varlığını sürdürmüştür.