Filmin başında, ABD Ordusu 1957 yılında Nevada'da silah testleri yapmaktadır. Daha sonra Sovyetlerin ordunun bir kısmının kontrolünü ele geçirdiği ve bazı güvenlik görevlilerini vurarak öldürdüğü ortaya çıkar. Daha sonra bir grup Sovyet adamı ve ajan Irina Spalko, Indiana Jones'u arabadan çıkarır ve on yıl önce bulduğu bir nesneyi almasını sağlar. Kutuyu bulur ve kaçmaya çalışır, ancak arkadaşı Mac ona sırt çevirir. Kaçtıktan sonra kendini sahte bir kasabada bulur. ABD Ordusu daha sonra bir atom bombası patlatır. Jones bir buzdolabının içine girer ve zar zor hayatta kalır.
Jones uzun süre Mac'in arkadaşı olduğu için, ABD hükümeti Jones'un bir komünist olabileceğini düşünür. Ertesi gün (Jones'un ders verdiği) Marshall Koleji'nde, baş dekan ona "izinli" olduğunu ve dekanın Jones'u korumak için istifa ettiğini bildirir. Jones bavullarını toplar ve New York'tan ayrılır. Ancak ayrılmadan önce Mutt Williams adında genç bir adam yanına gelir ve ona bir mektup gösterir. Williams, Jones'un eski arkadaşlarından biri olan Harold Oxley'in kaçırıldığını söylemektedir. Daha sonra bu kişiler Williams'ın annesi Mary'yi de kaçırmışlardır ve kristal kafatası bulunamazsa ikisini de öldüreceklerdir.
Jones mektubu ve bulmacayı okur ve Oxley'nin Cuzco, Peru'dan bahsettiğini söyler. Jones ve Williams oraya uçar ve Jones, Oxley'nin birkaç ay önce hapse atıldığını öğrenir. Oxley hapishanede bazı çizimler yapmıştır. Jones ve Williams, Francisco de Orellana'nın gömülü olduğuna inandıkları bir mezar alanına giderler; efsaneye göre kristal kafatasını bulmuştur ama asla bulunamamıştır. Kafatasını bulurlar ve yukarı çıktıklarında Mac ve bazı Sovyetlerin kendilerine silah doğrulttuğunu görürler.
Hepsi ormanda yeni bir kampa uçarlar. Spalko Jones'a kafatasının uzaylılar tarafından yapıldığına ve büyük bir güce sahip olduğuna inandığını söyler. Jones orada "Mary Williams "ın aslında eski sevgilisi Marion Ravenwood olduğunu öğrenir. Ayrıca aklını kaçırmış, saçmalayan ve tam bir cümle kuramayan Oxley'i de bulur. Jones, Oxley'nin ne söylediğini öğrenir. Sovyetler ve Jones nereye gideceklerini düşünürken, Williams bir yangın başlatır ve kaçmalarını sağlamaya çalışır. Jones ve Ravenwood bataklığa düşer ve batmaya başlar. Batarlarken Ravenwood Jones'a Williams'ın gerçek adının Henry Jones III olduğunu ve Jones'un oğlu olduğunu söyler. Williams onları kum havuzundan çıkarmak için bir yılan kullanır. Tekrar yakalanırlar.
Ertesi gün Sovyetler, Oxley'in işaret ettiği bölge olan Aktor Tapınağı'na ulaşmaya çalışırken ormanı tahrip etmeye başlar. Jones iplerini çözer ve arabalardan birini ele geçirerek uzun bir orman kovalamacası başlatır. Sonunda kristal kafatasının iade edilmesi gereken bölgeyi bulurlar. Mac gruba iyi bir adam olarak katılır ama gerçekte hala iyi biri değildir ve daha yavaş olan Sovyetlerin Jones ve ekibinin nerede olduğunu bulabilmesi için iz olarak yanıp sönen küçük kırmızı ışıklar bırakmıştır.
Jones ve ekibi bir oda mezarda, birinin kafatası eksik olan 13 kristal iskelet bulur. Spalko kafatasını Oxley'den alır ve yerine koyar. Tapınak parçalanmaya başlar. Spalko dünyadaki her şeyi bilmek ister ama çok geçmeden çok fazla şey öğrenir ve patlar. Jones ve ekibi kaçmaya başlar. Jones durup Mac'i almaya çalışır ama Mac sorun olmadığını söyler ve götürülmesine izin verir. Jones tapınaktan çıktıktan sonra tapınağın çöktüğünü ve kendisinin bir uçan daire olduğunu görür. Jones eve döndüğünde Marshall Koleji'nin dekan yardımcısı olur. O ve Ravenwood evlenir.
.svg.png){kind=small}
.svg.png){kind=small}
.svg.png){kind=small}
