Perugia bir Umbria yerleşimiydi ancak yazılı tarihte ilk olarak Etruria'nın on iki konfedere kentinden biri olan Perusia olarak geçmektedir. İlk olarak Q. Fabius Pictor'un, Livy tarafından kullanılan, Fabius Maximus Rullianus'un MÖ 310 veya 309'da Etrüsklere karşı gerçekleştirdiği seferin anlatımında geçmektedir. O dönemde otuz yıllık bir indutiae (ateşkes) üzerinde anlaşılmıştı; ancak MÖ 295'te Perusia Üçüncü Samnit Savaşı'na katıldı ve ertesi yıl Volsinii ve Arretium (Arezzo) ile birlikte barış istemek zorunda kaldı.
MÖ 216 ve 205 yıllarında Perugia, İkinci Pön Savaşı'nda Roma'ya yardım etmiştir. MÖ 41-40 yılları arasında Mark Antonius ve Octavian arasındaki Roma iç savaşında Lucius Antonius'un (Mark Antonius'un kardeşi) buraya sığınmasına kadar çok az şey bilinmektedir. Antik Perugia'nın büyük bir kısmı uzun bir kuşatmanın ardından Octavian (daha sonra İmparator Augustus oldu) tarafından yok edildi ve senatörleri ölüme gönderildi. Kentin içinde ve çevresinde sapancılar tarafından kullanılan çok sayıda kurşun mermi bulunmuştur. Vulcan ve Juno tapınakları dışında şehrin yakıldığı söylenmektedir. Devasa Etrüsk teras duvarları, doğal olarak, neredeyse hiç zarar görmemiştir. Daha sonra şehir, bir mil çapındaki alanıyla birlikte, kim gelirse gelsin işgal edilmesine izin verilmiştir. Neredeyse hemen yeniden inşa edilmiş olmalıdır, çünkü üzerinde "Augusto sacr(um) Perusia restituta" yazan birkaç heykel kaidesi mevcuttur. Ancak kent, imparator C. Vibius Trebonianus Gallus tarafından Colonia Vibia Augusta Perusia olarak yeniden iskân edildiği MS 251-253 yıllarına kadar bir koloni haline gelmemiştir.
Perugia'dan coğrafyacılar dışında pek bahsedilmez, ta ki 547'de uzun bir kuşatmanın ardından şehri ele geçiren Totila'ya karşı direnen Umbria'daki tek şehir olana ve görünüşe göre şehrin Bizans garnizonu tahliye edildikten sonra şehri yerle bir edene kadar. Kuşatma kuvvetleriyle müzakereler kent halkının temsilcisi olarak kentin piskoposu Herculanus'a düşer. Totila'nın piskoposun derisinin yüzülmesini ve başının kesilmesini emrettiği söylenir. Aziz Herculanus (Sant'Ercolano) daha sonra şehrin koruyucu azizi olmuştur.
Lombard döneminde Perugia'dan Tuscia'nın başlıca şehirlerinden biri olarak bahsedilir. 9. yüzyılda Şarlman ve Dindar Louis'nin rızasıyla papaların yönetimine geçmiştir; ancak 11. yüzyılda komünü kendini göstermeye başlamış ve yüzyıllar boyunca bağımsız bir yaşam sürdürerek komşu toprakların ve şehirlerin çoğuna karşı savaşmıştır: Foligno, Assisi, Spoleto, Todi, Siena, Arezzo, vs. 1186 yılında, Kutsal Roma İmparatoru, rex romanorum ve geleceğin imparatoru Henry VI, şehrin konsolosluk hükümetine diplomatik tanıma verdi; daha sonra, başlıca amacı Aziz Petrus'un mirasını oluşturan egemenliklere devlet saygınlığı kazandırmak olan Papa Innocent III, imparatorluk beyanının geçerliliğini kabul etti ve kanun hükmünde olan yerleşik sivil uygulamaları tanıdı.
Çeşitli vesilelerle papalar Roma'daki çatışmalardan kaçarak buranın duvarları arasına sığınmış ve burası Honorius III (1216), Clement IV (1285), Celestine V (1294) ve Clement V'in (1305) seçildiği konsiller de dahil olmak üzere beş konklavın (Perugia Papalığı) toplanma yeri olmuştur; papalığın varlığı iç çekişmeler arasında bir barış zamanı yönetimi ile karakterize edilmiştir. Ancak Perugia sadece papalığın çıkarlarına hizmet etmeyi düşünmüyordu ve papalığın egemenliğini asla kabul etmedi: şehir din adamları üzerinde bir yargı yetkisi kullanıyordu. Ayrıca, 1282'de Perugia, papalık yasağına rağmen Ghibellinlere karşı yeni bir askeri çatışma nedeniyle aforoz edildi. Öte yandan, Palazzo dei Priori'nin kapısının üzerinde, 13. yüzyıldan kalma bronz Perugia griffini ile yan yana, bir Guelphic amblemi olarak aslan durmaktadır: Perugia, Guelphler ve Ghibellinler arasındaki mücadelelerde çoğunlukla Guelph tarafına sadık kalmıştır. Ancak bu baskın eğilim daha ziyade Germen ve İtalyan karşıtı bir siyasi stratejiydi. İtalya'daki Angevin varlığı Papalık güçlerine karşı bir denge unsuru olarak ortaya çıkmıştır: 1319'da Perugia, Toulouse'lu Angevin Aziz Louis'yi "şehrin egemenliğinin ve Rahipler Sarayı'nın koruyucusu" ilan etmiş ve onun figürünü Palazzo dei Priori'nin zengin kapısının üzerindeki diğer koruyucu azizlerin arasına yerleştirmiştir. 14. yüzyılın yarısında, ünlü bir hukukçu olan Sassoferrato'lu Bartholus, Perugia'nın ne imparatorluk ne de papalık desteğine bağımlı olduğunu ileri sürmüştür. 1347'de, Rienzi'nin Roma Cumhuriyeti'ni yeniden canlandırmaya yönelik talihsiz girişimi sırasında, Perugia onu onurlandırmak için on elçi gönderdi; ve papalık elçileri yabancı askerler tarafından zorlanmaya veya katkı payı almaya çalıştıklarında, 1369'da Papa V. Urban ile açık savaşa dönüşen güçlü bir direnişle karşılaştılar; 1370'te asil taraf Bologna Antlaşması'nı imzalayarak bir anlaşmaya vardı ve Perugia bir papalık elçisini kabul etmek zorunda kaldı; ancak Papalık Devletleri'nin genel vekili, Marmoutier Başrahibi ve Papa Gregory IX'un yeğeni Gérard du Puy, 1375'te bir halk ayaklanmasıyla kovuldu ve Porta Sole tahkimatı yerle bir edildi.
Toplumsal barış, 14. yüzyılda halkı temsil eden parti (Raspanti) ile soylular (Beccherini) arasındaki mücadeleler nedeniyle sürekli olarak bozulmuştur. Kendisini Perugia'nın efendisi ilan eden Biordo Michelotti'nin 1398'de öldürülmesinden sonra şehir İtalyan Savaşları'nda bir piyon haline gelmiş, Gian Galeazzo Visconti'ye (1400), Papa Boniface IX'a (1403) ve Napoli'li Ladislas'a (1408-14) geçtikten sonra Papalıkla uzlaşmaya varan condottiero Braccio da Montone'nin (1416-24) Signoria'sı altında sağlam bir yönetim dönemine girmiştir. Oddi ve Baglioni ailelerinin karşılıklı zulümlerinin ardından, güç en sonunda Baglioni'lerde toplandı, yasal bir konumları olmamasına rağmen diğer tüm otoritelere meydan okudular, ancak kanlı iç çekişmeleri 14 Temmuz 1500'de bir katliamla sonuçlandı. Gian Paolo Baglioni 1520'de Roma'ya çekildi ve X. Leo tarafından başı kesildi; ve 1540'ta bir papalık elçisini öldüren Rodolfo, Pier Luigi Farnese tarafından yenilgiye uğratıldı ve onun askerleri tarafından ele geçirilen ve yağmalanan şehir ayrıcalıklarından mahrum bırakıldı. Papa Paul III'ün (İtalyanca: Paolo) adıyla Rocca Paolina olarak bilinen bir kale, Genç Antonio da Sangallo'nun tasarımlarına göre "ad coercendam Perusinorum audaciam" inşa edildi.
1797 yılında şehir Fransız birlikleri tarafından fethedilmiştir. 4 Şubat 1798'de, başkenti Perugia ve bayrağı Fransız üç renkli bayrağı olan Tiberina Cumhuriyeti kuruldu. 1799 yılında Tiberina Cumhuriyeti Roma Cumhuriyeti ile birleşti.
1832, 1838 ve 1854 yıllarında Perugia'da depremler meydana gelmiştir. Rocca'nın kısmen yıkıldığı 1848-49 Roma Cumhuriyeti'nin çöküşünün ardından, Mayıs 1849'da Avusturyalılar tarafından ele geçirilmiştir. Haziran 1859'da halk Papa'nın geçici otoritesine karşı ayaklanarak geçici bir hükümet kurdu, ancak ayaklanma Pius IX'un birlikleri tarafından kanlı bir şekilde bastırıldı. Eylül 1860'ta şehir, Umbria'nın geri kalanıyla birlikte İtalya Krallığı'nın bir parçası olarak nihayet birleştirildi.
